 诺比纳（Noubena）ADV－抗病毒谱
临床前抗病毒研究表明，ADV在体外和体内对乙肝病毒(HBV)，鸭乙肝病毒(DHBV)，美洲旱獭肝炎病毒(WHV)，以及对拉米夫定及其它抗HBV药物出现耐受变异株的乙肝病毒均有很强的抗病毒活性，而人类对逆转录病毒具有更强的抗病毒活性。
诺比纳（Noubena）ADV－药理和毒理
ADV100mg/kg对小鼠的总体行为没有影响(Irwin试验)；ADV30－100mg/kg在大鼠中出现尿量和电介质排泄减少；任何剂量都不影响大鼠的胃肠蠕动；剂量12mg/kg对麻醉状态狗的心血管和呼吸功能无影响。 抑制DNA g多聚酶(与DNA合成有关)Ki在ddCTP, FIAUTP, AZTTP和ADV分别为0.034，0.031，18.3和299mM。与ddC, FIAU或AZT比较，ADV对线粒体毒性较低。ADV 体外能有效抑制病毒DNA多聚酶，从而抑制HBV的复制。口服后，首要的毒性靶器官依次为肾、胃肠道，肝脏和淋巴增生组织(包括骨髓)。大鼠和猴服用ADV后，肾毒性是主要的剂量限制相关毒性。剂量10mg/kg，在小鼠中没有发现与ADV相关致癌性。剂量5mg/kg，在大鼠中未发与药物相关致癌性。剂量2.5mg/kg ，在妊娠大鼠研究中对胚胎发育无明显影响。诺比纳（Noubena）对胚胎发育以及产前和产后的影响，仅表现在大剂量造成妊娠大鼠中毒时(20mg/kg/天)才观察到，此时的剂量相当于人类剂量的38倍。ADV在无毒副作用方面比其他核苷类药物更为安全彻底。
诺比纳（Noubena）ADV－动物药代动力学
已在小鼠，大鼠，猴中观察诺比纳（Noubena）的吸收、分布、代谢和排泄。口服后，在0.5－1.5小时达到最大血药浓度，随后呈两相下降。观察到的终末半衰期为6小时(范围4-6小时)。大鼠的生物利用度最大，猴最小。没有检测出诺比纳（Noubena）的循环代谢物，这与诺比纳（Noubena）不以肝肠代谢为主相一致。在动物模型中，ADV可分布于大部分组织。其中肠、肝、肾浓度最高。 在排除前，ADV不会被代谢。ADV通过肾小球滤过和肾小管分泌相结合的形式由肾脏以原形排泄。
诺比纳（Noubena）ADV－抗病毒作用机制
ADV经细胞内激酶磷酸化形成有活性的二磷酸盐。该活性代谢产物可竞争抑制HBV DNA多聚酶，从而抑制病毒复制。整合诺比纳（Noubena）进入病毒DNA链，链合成随之终止。其所需要的药物浓度仅为0.1mM，远低于抑制人类DNA多聚酶a(1.18mM)、g(0.97mM)的浓度。核苷类似物如拉米夫定或泛昔洛韦，在转化成有活性形式的三磷酸盐之前，需依赖于细胞型或细胞特异的核酸激酶，在细胞内先转化成单磷酸盐的形式。而ADV本身含有单磷酸盐基团，较之更易转化，所以与其它核苷类似物比较，诺比纳（Noubena）可能对更多的细胞种类有抗病毒的活性。
诺比纳（Noubena）ADV－临床药代动力学
在健康受试者和慢性乙型肝炎病人中进行诺比纳（Noubena）(10mg)的药代动力学研究，两组人群药代动力学特征相似。诺比纳（Noubena）口服吸收迅速，在空腹状态下，最大峰浓度(Cmax)的平均值范围：17.5-21.3ng/ml，达峰时间(Tmax)(中位数)：0.76-1.75小时。曲线下面积(AUC)平均值范围：178-210ng·hr/ml。与食物同服，达峰时间可延迟2小时。但并不影响达峰浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)。诺比纳（Noubena）10mg的口服生物利用度估计为59%。在慢乙肝病人中，诺比纳（Noubena）稳态和单剂量的药代动力学特征没有明显差异。在动物模型中，诺比纳（Noubena）可分布于大部分组织。其中肠、肝、肾浓度最高。静脉给药，剂量范围：1.0-3.0mg/kg诺比纳（Noubena）稳态的分布容积为418-76ml/kg。诺比纳（Noubena）度范围从0.25mg/ml到25mg/ml，蛋白结合率平均值￡4%。诺比纳（Noubena）口服后，首先通过细胞内激酶磷酸化，形成二磷酸盐。在消除前，诺比纳（Noubena）不会被代谢。诺比纳（Noubena）通过肾小球滤过和肾小管分泌相结合的形式从肾脏以原形排泄。诺比纳（Noubena）终末半衰期为6-7小时。诺比纳（Noubena）10mg未在儿童中进行研究，但在38例4个月至18岁的HIV感染者中发现诺比纳（Noubena）(1-3mg/kg)的清除病毒率高于成年人。中重度肝功能不全(child-pugh-turcotte: B,C级)的病人无需调整诺比纳（Noubena）的剂量。 对肾功能不全(肌酐清除率<50ml/分)的病人需进行剂量调整。在已有的资料表明，诺比纳（Noubena）的药代动力学在不同人种/种族、性别、年龄或体重之间没有明显差异。
诺比纳（Noubena）ADV－临床试验
最初的临床研究选择 HBeAg(+) 的慢乙肝病人共20例，其中13例合并HIV感染，随机，双盲分配进入诺比纳（Noubena）125mg(口服每日一次)治疗组和安慰剂组治疗28天，诺比纳（Noubena）治疗组HBV DNA平均下降1.8 log10pg/ml,研究表明诺比纳（Noubena）能有效降低血清HBV DNA，病人在研究过程中表现出良好的耐受性。
选择515例 HBeAg (+)慢乙肝病人，分别随机，双盲分配进入诺比纳（Noubena）10mg, 30mg和安慰剂组治疗48周。诺比纳（Noubena）10mg与30mg组与安慰剂组比较，在肝组织学表现、HBV DNA、ALT、eAg阴转等各项目均有明显的改善，在统计学上均有显著性差异(p<0.001)。 eAb阳性者10mg组为12%，30mg组为14%，分别与安慰剂组6%比较(p=0.049和p＝0.011)。诺比纳（Noubena）10mg组与安慰剂组的安全性相似，48周治疗结束时，10mg组与安慰剂组病人血清肌酐平均值较基线没有升高，30mg组较基线升高0.2mg/dl(18mmol/L)。10mg组和安慰剂组没有病人出现血清肌酐较基线水平升高3 0.5mg/dl(44mmol/L)，30mg组有8%病人出现(p<0.001)。所有出现肾损表现的病人在调整剂量或中止治疗后，肾功能都恢复正常。ALT升高>正常上限值10倍的病人，在10mg组为10%，30mg组为8%，安慰剂组为19%，均无伴随总胆红素，白蛋白或凝血酶原时间的变化。治疗结束后，病人重新分组，分别进入ADV10mg治疗组和安慰剂组，72周评估时发现，继续服用诺比纳（Noubena）10mg治疗的病人中44%出现eAg转阴，23%出现eAb阳性。其安全性评估结果与前48周结果相类似。
诺比纳（Noubena）治疗达136周，尚未出现耐药性。研究表明在诺比纳（Noubena）治疗48周后继续服药，可以持续抑制DNA, eAg阴转率增加，肝功能各项指标持续改善。
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